Sự tương ứng và tính Chân ở cấp độ Tế bào

Cách các tế bào xử lý thông tin

Megara tổng hợp

Trong thời đại công nghệ thông tin, chúng ta đã quen với tầm quan trọng của cả các đường truyền tín hiệu lẫn các cơ chế xử lí thông tin. Những hệ thống thông tin-dữ liệu khổng lồ có vẻ vừa là một thành tựu công nghệ, vừa là một hiện tượng xã hội, khi nó không chỉ kết nối con người với nhau, mà còn quyết định sự phát triển của xã hội từ nhiều chiều kích kinh tế, xã hội, chính trị. Có vẻ những bước tiến quan trọng nhất của xã hội hiện đại gắn liền với sự phát triển của quá trình truyền tin, xử lí thông tin và ra quyết định. Nhưng trong khi đang bị choáng ngợp và sống chìm ngập trong thế giới thông tin vĩ mô ấy, đừng quên rằng sự sinh tồn của mỗi người trong chúng ta phụ thuộc rất lớn vào hệ thống xử lý thông tin sinh học phức tạp của cơ thể người. Con người đã biết tìm cách phát những tín hiệu ra vũ trụ để tìm kiếm liên kết với những sự sống khác, trong khi còn chưa hiểu cách ngắt những liên kết thông tin di truyền của vi khuẩn. Ấy là một lĩnh vực rộng lớn cho ngành tín hiệu tế bào phát triển từ cuối thế kỷ XX.

Mô hình ba giai đoạn truyền tín hiệu tế bào của Sutherland

Về lí thuyết, mỗi người được cấu thành từ gần 10¹³ tế bào. Mỗi tế bào, con người và vi khuẩn, này là một thiết bị xử lý thông tin tinh vi với một cơ chế đánh giá thông tin xuất sắc để hành động dựa trên các thông tin thu thập được. Chúng có thể quyết định nên giữ nguyên vị trí hay dịch chuyển, nên phát triển hay co lại tùy theo điều kiện, hay nên tạo ra loại enzyme nào. Khả năng đưa ra các quyết định ở cấp độ tế bào đóng vai trò quan trọng tuyệt đối đối với sự sống còn và sinh sôi về lâu dài của các sinh vật trong khắp sinh quyển – nhưng bằng cách nào mà các tế bào đơn lẻ lại có thể làm được việc này mà không cần đến một bộ não hay một hệ thần kinh? Câu trả lời nằm ở một tập hợp đa dạng và quan trọng các phần tử được tìm thấy trong tất cả các tế bào, được gọi là các protein truyền tín hiệu.

Các protein truyền tín hiệu này thường không tự thực hiện một quá trình trao đổi chất hay trực tiếp tham gia vào sự phát triển hoặc duy trì các tế bào, mà nhiệm vụ của chúng là theo dõi môi trường và ứng phó với các tín hiệu hoặc các tác nhân kích thích đa dạng bằng cách kích hoạt (hoặc ngắt kích hoạt) các quy trình thích hợp bên trong tế bào.

Ở đây, cần nhắc qua một chút đến mô hình 3 giai đoạn chuyển giao tín hiệu của Earl Wilbur Sutherland Jr. (1915-1974), được xem là cha đẻ của ngành tín hiệu tế bào với giải Nobel Sinh lí và Y khoa năm 1971 “cho các công trình phát hiện liên quan tới các cơ chế hoạt động của hormone.” Sutherland đã nghiên cứu quá trình hoạt hóa của một loại hormone có tên là epinephrine, hay còn được biết dưới tên quen thuộc hơn là Adrenaline. Nếu bạn chưa nhớ ra nó, thì nó được sản xuất bởi cơ thể bạn khi bạn sợ hãi, tức giận hay thích thú, làm cho nhịp tim của bạn đập nhanh hơn và đưa cơ thể vào tình trạng sẵn sàng phản ứng. Hormone này có liên quan đến quá trình giải phóng năng lượng khi enzyme phân hủy một loại đại phân tử của đường/glucose vốn đóng vai trò dự trữ năng lượng là glycogen.

Sutherland đã đi đến kết luận rằng hormone này không trực tiếp tác động lên quá trình enzyme phân hủy glycogen, mà thông qua hàng loạt bước trung gian diễn ra trong tế bào. Có vẻ trên lớp phospho lipid cùng các protein bao quanh tế bào, mà ta quen gọi là màng sinh chất, đã có một quá trình chuyển giao tín hiệu epinephrine với ba giai đoạn: thu nhận, dịch chuyển và đáp trả. Trước khi có thể nghĩ thêm nữa, thì ta có thể nói rằng ngành Hóa học đến đây đã bắt tay với ngành Công nghệ thông tin để đóng góp cho Y học. Việc này cũng không có gì đáng ngạc nhiên: vì thường khi con người tạo ra thế giới từ chính mình.

Trong bước thu nhận, các tín hiệu hóa học từ bên ngoài phát đến bề mặt tế bào và gắn vào protein của tế bào. Bước thứ hai, dịch chuyển, các phân tử mang tín hiệu từ ngoài vào gắn lên một protein có chức năng tiếp nhận tín hiệu (mà ta gọi là protein thụ thể), giai đoạn này biến tín hiệu thành phản ứng đặc hiệu ở tế bào. Phản ứng này có khi đòi hỏi nhiều bước khác nhau của nhiều phân tử khác nhau theo hướng dịch chuyển của tín hiệu, và các phân tử thực hiện sự truyền tín hiệu này được gọi là các phân tử truyền xung. Trong bước đáp trả, các tín hiệu dịch chuyển đã kích hoạt phản ứng đặc hiệu của tế bào, tạo ra sự trao đổi chất, tái cấu trúc khung sườn tế bào, hoạt hóa các gen đặc hiệu trong nhân tế bào...

Mô hình ba giai đoạn truyền tín hiệu kinh điển của Sutherland (hiện nay người ta phân ra chi tiết hơn thành nhiều bước, có mô hình đến 7 bước) cho thấy quá trình tế bào truyền tín hiệu nhằm đảm bảo cho các hoạt tính cốt lõi diễn ra trong đúng tế bào, đúng thời điểm, đảm bảo sự phối hợp hài hòa liên tục giữa các tế bào. Thật vậy, tế bào của mọi sinh vật đều phụ thuộc vào các protein truyền tín hiệu để tồn tại và sinh sôi trong đủ các điều kiện môi trường dù là thất thường.

Sutherland đã thiết lập một mô hình kinh điển về quá trình tổng thể giao tiếp tế bào, giống như một lý thuyết cho ta biết người ta có thể nói chuyện với nhau theo kiểu cách ra sao. Nhưng ngôn từ của cuộc nói chuyện ấy, ngữ pháp mà những tế bào sử dụng để giao tiếp và truyền đạt thông tin lại là một vấn đề cụ thể hơn được phát triển sau đó. Khoa học luôn là một cuộc chạy tiếp sức như vậy. Các nhà khoa học sau ông đã đặt vấn đề cụ thể hơn về sự lưu chuyển thông tin qua protein giữa các tế bào, và làm cách nào chúng có thể giữ cho vô số các tín hiệu chuyển đến được chính xác.

Cơ chế cụ thể này được nhóm nghiên cứu của Tiến sĩ Michael T. Laub của Viện Công nghệ Massachusetts nghiên cứu, đưa ra những kết luận thú vị, công bố chúng lần đầu năm 2007 trên Annual Review of Genetics và cho tới nay là một chuyên gia hàng đầu thế giới về lĩnh vực giao tiếp tế bào và mô hình truyền tín hiệu tế bào hai thành phần. Nhóm của ông đã nỗ lực tìm hiểu về dòng chảy thông tin nội tế bào, cung cấp một cái nhìn sâu sắc cơ bản về cách thức hoạt động của tế bào. Hiểu biết về quá trình này có thể dẫn đến việc làm ra các loại thuốc kháng sinh mới có thể làm gián đoạn sự truyền tín hiệu của các vi khuẩn gây bệnh hoặc giúp hướng dẫn điều trị ung thư, mà thường liên quan đến việc việc xử lý thông tin sai lệch nội tế bào.

Mô hình truyền tín hiệu tế bào hai-thành phần của M.T. Laub

Phòng thí nghiệm của Laub đã nghiên cứu về quá trình truyền tín hiệu tế bào từ rất nhiều năm trước ở các tế bào vi khuẩn, và chỉ ra các đường truyền tín hiệu hai-thành phần (two-component signaling pathways) đã thực hiện nhiều nhiệm vụ xử lý thông tin phức tạp bậc nhất.

Có thể so sánh sự truyền tín hiệu giữa hai tế bào theo phương thức tạo lập kết nối của mạng lưới viễn thông mà chúng ta sử dụng để liên lạc mỗi ngày. Chúng ta có số điện thoại liên lạc gắn với tên một người cụ thể, dưới góc độ khác là mã hóa người đó bằng tên mà một con số. Bằng cách đó, khi ta ấn một chuỗi số, ta chắc rằng ta đang gọi đúng người. Số điện thoại đóng vai trò như một cổng giao thức kết nối, nó là một loại địa chỉ không thể nhầm lẫn. Nếu trong một điều kiện bình thường về đường truyền, bạn gọi vào một số mà cứ mỗi lần gọi lại gọi đến một địa chỉ khác nhau, thì điều đó chỉ có nghĩa là bạn nên đi khám bệnh. Laub đưa ra giả thuyết về một hệ mã hóa giúp các protein truyền dẫn tín hiệu, và cho rằng chính nhờ đó mà các protein này đảm bảo được sự đặc hiệu của chúng.

Để hiểu mô hình này cần biết vài khái niệm căn bản. Năng lượng được tích trữ và giải phóng để phục vụ cơ thể, tựa như một cơ chế thu-chi giúp chúng ta tiếp tục tồn tại trong xã hội. Trong các cơ chế giải phóng năng lượng, có một cơ chế giải phóng năng lượng trong cơ thể thông qua việc chuyển hóa các hợp chất muối và a-xít phosphoric, ta còn gọi các hợp chất này là gốc phosphate. Dĩ nhiên, để làm việc đó lại cần có enzyme tham gia, bạn có thể mường tượng một enzyme như thế một cách không chính xác lắm như một gã phát lương mà dù muốn hay không bạn cũng cần gặp để giải phóng “năng lượng-tiền lương” của công ty và cho vào túi bạn. Gã phát lương ấy có tên là Kinase, và quá trình “trả lương” mà kinase thực hiện còn được gọi là phosphoryl-hóa (phosphorylation, hay quá trình thêm một gốc phosphate vào một phân tử). Lúc này người nhận lương được gọi là Phân tử đích – phân tử mà kinase tác động lên – anh chàng may mắn này tên là Substrate. Còn có một nhân viên tài chính với gương mặt lạnh lùng bắt bạn kí vào một tờ xác nhận, đó là Phosphatase, enzyme đóng vai trò gỡ bỏ gốc phosphate ra khỏi phân tử đích.

Giờ thì sẽ dễ hiểu hơn khi nói đến hệ phản ứng hai thành phần (Two Component Signal Transduction System hay Two Component System) nổi tiếng dùng để miêu tả tổ hợp của hai loại protein giúp sinh vật phản ứng trước các tín hiệu của môi trường. Có một Kinase có khả năng tự phosphoryl-hóa tại một trong 22 axit amin, axit amin này có chức năng sinh ra protein và đóng vai trò rất quan trọng đối với con người: đó là Histidine. Trong trường hợp này, ta gọi rất cụ thể kinase này là Histidine Kinase. Trong mô hình hai thành phần, Histidine Kinase được gọi là Protein cảm biến. Tương tự, Phosphatase vốn là một phân tử đích để chuyển nhóm phosphate cao năng lượng từ Protein cảm biến đến nơi nhận, và trong mô hình hai thành phần ta gọi đây là Protein tiếp nhận/phản hồi.

Theo Laub, các protein cảm biến, hay histidine kinase, nằm trong lớp màng bao quanh tế bào và “lắng nghe” môi trường. Trong quá trình giải phóng năng lượng, cần nhắc đến một loại nhân viên chuyên đóng vai trò vận tải năng lượng đến các nơi cần thiết cho tế bào sử dụng, đó là ATP. Khi lấy năng lượng từ ATP, một tín hiệu (signal) hay một tác nhân kích thích được ghi lên phần ngoại bào của protein, phần nội bào của histidine kinase phản hồi bằng cách lấy một phosphate từ ATP, sau đó, gắn nó vào một histidine axit-amin đặc biệt, quy trình này được gọi là phosphoryl-hóa tự động (autophosphorylation). Protein cảm biến sau đó sẽ gắn với protein thứ hai, như ta đã biết là protein tiếp nhận, mà Laub gọi là một protein điều hòa phản hồi (response regulator), và chuyển nhóm phosphate sang đó.

Protein điều hòa phản hồi này sau đó được phóng ra để thực hiện các thay đổi nội tế bào, thường bằng cách là khởi động một loạt các gien giúp tế bào thích nghi với sự thay đổi của môi trường hay với tác nhân kích thích được cảm nhận ban đầu bởi kinase. Nhưng làm thế nào mà một kinase “biết” được nên gắn với và truyền tín hiệu đến điều hòa phản hồi, hay phân tử đích (substrate) nào?

Laub chỉ ra rằng sự bắt cặp đối tác đặc hiệu này là một cơ chế được cài sẵn trong kinase, có nghĩa là kinase tự nó có một khả năng phân biệt giữa đối tượng bắt cặp đúng với tất cả các phân tử đích có thể khác, mà không cần phải phụ thuộc vào các yếu tố nội tế bào. Sự đặc hiệu tinh tế này được xác định bởi một lượng nhỏ các gốc axit-amin trên các kinase, trong các protein gần histidine đã được phosphoryl-hóa. Mỗi kinase có một tập hợp gốc riêng biệt tại các vị trí chủ chốt cho phép chúng tương tác độc quyền với đối tác của nó, hoặc phân tử đích cùng gốc, chứa một tập hợp các gốc tương ứng. Cùng với nhau, các gốc được bắt cặp này (được gọi là các gốc đặc hiệu-specificity residues) trong các kinase và các phân tử đích hình thành một mật mã riêng mà cuối cùng đảm bảo rằng các tín hiệu được chuyển đi chính xác trong tế bào. Giờ thì bạn có thể tưởng tượng rằng quá trình này cũng giống như trả lương qua thẻ ngân hàng, mỗi người có một số thẻ chính xác để nhận lương, và hãy yên tâm rằng lương của sếp bạn không bao giờ chuyển nhầm vào thẻ của bạn.

Thành quả nghiên cứu này giúp ta hiểu rõ cơ chế các tín hiệu được truyền qua lại bên trong vi khuẩn, hay cách thức vi khuẩn xử lý thông tin.

Đầu tiên, nó chỉ ra rằng nhiều vi khuẩn gây bệnh dựa trên các protein truyền tín hiệu hai thành phần để truyền bệnh cho con người, và như thế một hiểu biết sâu hơn về cách thức hoạt động của các protein này có thể cho phép tạo ra các kháng sinh mới. Laub so sánh việc này như các cuộc tấn công mạng, trong đó hacker tìm cách phá hoại các mạng lưới thông tin máy tính, còn các loại thuốc sẽ phá vỡ quá trình xử lý thông tin của các vi khuẩn gây bệnh và làm tê liệt chúng. Hiểu được cơ chế truyền tín hiệu nhằm phản hồi trước những tác nhân kích thích bên ngoài của tế bào, giờ đây chúng ta có thể tái lập trình những histidine kinase này để chúng phản hồi theo những cách mới, chẳng hạn, tạo ra một chỉ báo cho việc nhận diện tín hiệu, như ánh sáng hoặc huỳnh quang.

Thứ nữa, đặc trưng nội tại và tinh tế của các protein truyền tín hiệu không phải chỉ có ở vi khuẩn. Các công trình thú vị gần đây đã tiết lộ rằng các kinase của con người cũng mang tính chọn lọc cao, sử dụng một bộ các gốc đặc hiệu riêng để đảm bảo rằng chúng chỉ phosphoryl-hóa đúng (các) phân tử đích tương ứng nội tế bào. Can thiệp vào hoặc chỉnh sửa đặc trưng này có thể gây ra các hậu quả nghiêm trọng, như một số loại ung thư có liên quan đến sự đột biến của các kinase truyền tín hiệu.

Những nỗ lực trong tương lai trong lĩnh vực tín hiệu tế bào hứa hẹn sẽ tiết lộ những nền tảng cơ bản của việc xử lý thông tin trong các tế bào đơn lẻ, đây sẽ là nền tảng cho sự hiểu biết những bí mật sâu thẳm hơn của sự sống, và cũng có thể mở ra một chân trời rộng lớn hơn cho ngành y-sinh.